หลังจากเรื่องน่าสะพรึงกลัวที่เกิดขึ้นในทะเลสาบวิคตอเรียใน Piranha 3D กลุ่มปลาปิรันย่ากระหายเลือดจากยุคโบราณกลับมาอีกครั้ง และครั้งนี้ก็จะไม่มีใครปลอดภัยจากฝูงปลากินเนื้อพวกนี้เมื่อพวกมันได้ฝังคมเขี้ยวที่คมกริบลงในร่างของนักท่องเที่ยวที่มาเยี่ยมชม เดอะ บิ๊ก เว็ท วอเตอร์ ปาร์ค ซึ่งเป็นสถานที่ท่องเที่ยวยอดฮิตประจำซัมเมอร์ คริสโตเฟอร์ ลอยด์ (BACK TO THE FUTURE) กลับมารับบทผู้เชี่ยวชาญด้านปิรันย่าพิลึกคนอีกครั้ง ร่วมด้วย พอล เชียร์ (THE LEAGUE) ผู้รอดชีวิตจากภาคที่แล้วและ วิง ราห์ม (PULP FICTION) ผู้ถูกงับไปบางส่วน ที่กลับมาเผชิญหน้ากับฝูงปลามฤตยูอีกครั้ง