เรื่องราวของลีออน เอส. เคนเนดี้ เจ้าหน้าที่หน่วย Division of Security Operations ต้องทำภารกิจช่วยเหลือ ด็อกเตอร์อันโตนิโอ เทย์เลอร์ จากการถูกลักพาตัว กำลังถูกหญิงสาวลึกลับขัดขวางการไล่ล่าของเขา และในขณะเดียวกัน เจ้าหน้าที่ B.S.A.A. คริส เรดฟิลด์ กำลังสอบสวนการระบาดของเชื้อซอมบี้ในซานฟรานซิสโกที่ไม่สามารถระบุสาเหตุของการติดเชื้อได้ แต่สิ่งเดียวที่เหยื่อทั้งหมดมีเหมือนกันคือ พวกเขาทั้งหมดเพิ่งไปเยือนเกาะอัลคาทราซ คริสและทีมของเขาจึงมุ่งหน้าไปยังเกาะที่ซึ่งความสยองขวัญครั้งใหม่กำลังรอพวกเขาอยู่